尼古丁不仅对外周神经内分泌系统有作用，也对神经内分泌系统有作用。早在1900年研究者就发现尼古丁能够刺激自主神经节，引起释放肾上腺儿茶酚胺。尼古丁被认为是烟草中的活性药物，并且吸烟导致了神经内分泌功能的改变。
尼古丁对神经内分泌系统具有混合功能的调节作用。将尼古丁注入猫、狗和大鼠的脑室会产生多种影响，包括影响心血管活动、体温、呼吸、唾液分泌、肌肉反射张力，也包括影响睡眠和觉醒的大脑皮层电指数的变化。调节作用的方向和持续时间取决于剂量和基线反应参数。
尼古丁通过Ca’-依赖性过程刺激下丘脑，丘脑中的NE释放，该过程可以通过先前施用六甲基铵或ACh来抑制。这种机制类似于尼古丁对外周肾上腺素能神经末梢的影响,。在高剂量水平下，尼古丁通过将其从下丘脑外部位的囊泡储存中移出来刺激去甲肾上腺素（NE）释放，可以解释尼古丁的强化效应。
尼古丁在外围自主神经和躯体神经肌肉节在低剂量下是一种胆碱能受体激动剂，在高剂量下成为拮抗剂。尼古丁在大脑皮层释放乙酰胆碱。尼古丁还能对儿茶酚胺和血清素的释放进行调节。在1988年美国卫生总署的报告中，相关的研究表明尼古丁促进肾上腺素及儿茶酚胺的释放，也导致血清肾上腺素浓度的提升。尼古丁对很多神经元同时起作用，虽然，可能是使其中的一些受体激活，而使另外的一些受体失活。尼古丁对大脑的海马区产生区分性的刺激。有研究发现，急性剂量的尼古丁能够使五羟色胺的产量减少。除了研究尼古丁调节五羟色胺外，研究者还注意到了尼古丁对五羟色胺和神经内分泌的功能的影响，研究中发现，尼古丁能够释放血浆皮质酮，暗示其对垂体肾上腺轴的激活。
尼古丁能够对儿茶酚胺能神经元起作用，研究发现尼古丁能有效的激活DA和NE的神经元，主要位于下丘脑正中隆起和领域的系统。尼古丁还能刺激垂体激素分泌前后垂体激素。研究中，受试者快速吸尼古丁含量高的香烟2支，随后检查发现血浆中催乳素、垂体促肾上腺皮质激素、生长素、血管加压素、神经激素结合肽的浓度增加。
尼古丁还干扰垂体激素的作用。尼古丁给药和吸烟刺激几种垂体前叶和后垂体激素的释放。对男性习惯性吸烟者进行的实验中，生长激素(GH)在两支香烟后开始上升，在1小时达到峰值，然后在继续吸烟时恢复到对照水平。研究还发现吸烟会增加生长激素(GH)水平，并提出证据表明这种影响是尼古丁介导的。
在尼古丁的广泛的生理作用中, 研究发现对精氨酸血管加压素有调节作用。在一定的条件下可以解释尼古丁的短期记忆增强作用。精氨酸血管加压素，对除了抗利尿作用外，精氨酸血管加压素还充当血管收缩剂，精氨酸血管加压素也可以作为通路中的神经调节剂影响行为。它已被证明可以促进大鼠的记忆巩固和检索。并且有报道称，在正常和记忆缺陷的人类中，鼻内给予血管加压素类似物后记忆增强。基底下丘脑内侧的烟碱能受体和下丘脑中的肌肉氨酸能受体，已发现尼古丁以剂量相关方式刺激动物的血管加压素释放。这些观察结果与尼古丁对认知表现的影响是一致的。
尼古丁对促阿片美拉诺皮质激素组有调节作用。促肾上腺皮质激素（ACTH）在睡眠和清醒之间产生快速循环，以及性刺激，梳理抓挠，阻断阿片类药物作用，如镇痛，以及注意力增强。
内源性阿片类药物，如8-内啡肽，增强迷走神经反射，引起呼吸抑制，降低血压，阻断儿茶酚胺的释放，具有抗伤害感受作用，并调节神经递质系统导致失忆效应。使用分离的灌注小鼠大脑制剂，研究者证明，尼古丁在直接应用于下丘脑时以剂量相关的方式刺激8-内啡肽和ACTH的分泌，当尼古丁应用于垂体时则不然。研究证实了尼古丁具有广泛的精神调节作用。
尼古丁对性激素水平的影响。通过大量吸烟，血清睾酮水平降低到对照水平的54%。结论是，长期吸烟会增加睾丸激素的肝脏代谢，导致血清睾酮水平降低。吸烟与女性的抗雌激素作用有关，包括更年期提前，乳腺癌和子宫内膜癌发病率降低以及骨质疏松症增加。
不仅如此，尼古丁对碳水化合物的代谢也具有调节作用。研究发现，施用尼古丁的大鼠在不减少食物摄入量的情况下减轻了体重，尽管体重变化并不像饮食行为下降时那么大，吸烟者和非吸烟者之间体重的差异是由变化引起的。而能源消耗（通过特定食物消耗的变化）和能源利用的变化是引起差异的关键原因。进一步的研究证实，伴随大鼠尼古丁给药的胰岛素水平降低，这可能导致脂肪，蛋白质和糖原的利用率增加，从而控制了体重的增加。
烟草中尼古丁对神经内分泌的作用广泛而深刻，其影响导致了尼古丁的成瘾耐受，其中有些机制目前还不是十分清楚。尼古丁具有以相当广泛的生理活性，当人们吸烟的时候，必然出现由于尼古丁生理活性所表现出来的，与其他毒品相似的人体使用后出现的共同的特征与症状。